출처: https://singularityhub.com/2017/06/01/limitless-lab-grown-blood-is-tantalizingly-close-after-20-years/

Blood stem cells are things of wonder: hidden inside each single cell is the power to reconstitute an entire blood system, like a sort of biological big bang.

혈액줄기세포는 매우 신기한 세포이다. 혈액줄기세포 하나가 혈액체계 전체를 대체할 수 있으며, 이는 생물학적 빅뱅을 연상케 한다.

Yet with great power comes greater vulnerability. Once these “master cells” are compromised, as in the case of leukemia and other blood disorders, treatment options are severely limited.

하지만 위대한 힘은 크나큰 약점을 동반하는 법이다. 이 '모세포'한테 문제가 생기면 백혈병이나 기타 혈액질환이 발생하며, 이를 치료할 방법은 거의 없다.

A bone marrow transplant is often the only chance for survival. The surgery takes a healthy donor’s marrow—rich with blood stem cells—and reboots the patient’s blood system. Unfortunately, like organ transplants, finding a matching donor places a chokehold on the entire process.

According to Dr. George Daley at Harvard Medical School, a healthy sibling gives you a one in four chance. A stranger? One in a million.

대부분의 경우 유일한 치료방법은 골수이식 뿐이다. 건강한 기증자로부터 혈액줄기세포가 풍부한 골수를 뽑아내어 환자의 혈액체계를 리부팅하는 것이다. 불행하게도 장기 이식의 경우와 마찬가지로 환자에게 적합한 골수 기증자를 찾기란 매우 어렵다. 하버드메디컬스쿨의 조지 데일리 박사의 말에 따르면, 건강한 형제자매의 경우 환자와 맞는 골수를 가질 확률이 4분의 1이다. 아예 남일 경우에는 백만 분의 1 밖에 안 된다.  

For 20 years, scientists have been trying to find a way to beat the odds. Now, two studies published in Nature suggest they may be “tantalizingly close” to being able to make a limitless supply of blood stem cells, using the patient’s own healthy tissues.

지난 20년간 과학자들은 이 확률을 극복하려 시도해왔다. 최근 네이처지에 게재된 두 논문은 환자의 건강한 조직을 사용하여 무한한 양의 혈액줄기세포를 만드는 시대가 가까이 왔음을 보여주고 있다.

"This step opens up an opportunity to take cells from patients with genetic blood disorders, use gene editing to correct their genetic defect and make functional blood cells," without depending on donors, says Dr. Ryohichi Sugimura at Boston Children’s Hospital, who authored one of the studies with Daley.

해당 논문들은 더 이상 기증자에게 의존할 필요가 없이 유전적 혈액질환을 가지고 있는 환자들의 세포를 직접 가져다가 그 유전자를 조작하여 결함을 제거한 뒤 제대로 기능을 하는 혈액세포를 만들 수 있음을 보여주고 있다고 보스톤소아병원의 료이치 수기무라 박사가 말했다. 료이치 수기무라 박사는 조지 데일리 박사와 함께 해당 논문을 심의하였다.

Using a magical mix of seven proteins called transcription factors, the team coaxed lab-made human stem cells into primordial blood cells that replenished themselves and all components of blood.

이른바 전사인자라 불리는 단백질 7개를 사용하여 연구진은 연구실에서 인간 줄기세포를 원시혈액세포로 바꾸는데 성공했다. 이 원시혈액세포들은 자가증식을 할 수 있을 뿐만 아니라 혈액을 구성하는 모든 요소들을 제공할 수 있다.

A second study led by Dr. Shahin Rafii, a stem cell scientist at Weill Cornell Medical College took a more direct route, turning mature cells from mice straight into genuine blood stem cells indiscernible from their natural counterparts.

두 번째 연구의 경우, 웨일 코넬 메디컬칼리지의 줄기세포 연구원인 샤힌 라피 박사는 이보다 직접적인 방법을 택했다. 쥐에서 얻은 성체세포를 곧바로 천연세포와 구별할 없을 수 정도로 똑같은 혈액줄기세포로 만든 것이다.

“This is the first time researchers have checked all the boxes and made blood stem cells,” says Dr. Mick Bhatia at McMaster University, who was not involved in either study, “That is the holy grail.”

"모든 방안을 검토한 끝에 혈액줄기세포를 만들어낸 것은 이번이 처음입니다"라고 상기 연구에는 참여하지 않은 맥마스터 대학교의 맥 바티아 박사가 말했다. "이것은 거의 성배나 다름없습니다"

Educating Blood Cells

혈액세포를 교육시켜 보아요

The life of a blood stem cell starts as a special cell nestled on the walls of a large blood vessel—the dorsal aorta.

혈액줄기세포의 삶은 등대동맥이라고 불리는 거대한 혈관의 벽에 들어있는 특수한 세포의 형태로 시작한다.

Under the guidance of chemical signals, these cells metamorphose into “immature” baby blood stem cells, like caterpillars transforming into butterflies. The exact conditions that prompt this birthing process are still unclear and is one of the reasons why lab-grown blood stem cells have been so hard to make.

화학적 신호에 따라 이 특수세포들은 미성숙한 혈액줄기세포로 변하며, 마치 애벌레가 나비로 변하는 장면을 연상케 한다. 이러한 탄생을 유발하는 정확한 조건은 아직까지도 분명히 밝혀지지 않았으며, 이 때문에 실험실에서 혈액줄기세포를 만드는 것은 극히 어렵다.

These baby blood stem cells don’t yet have the full capacity to reboot blood systems. To fully mature, they have to learn to respond to all sorts of commands in their environment, like toddlers making sense of the world.

이 미성숙한 혈액줄기세포한테는 아직 혈액체계를 리부팅할 만한 능력이 없다. 완전히 성숙해지기 위해서는 자신이 있는 주변 환경으로부터 들어오는 각종 명령에 반응하는 방법을 배워야 한다. 마치 바깥 세상을 익히는 갓난아기처럼 말이다.

Some scientists liken this learning process to going to school, where different external cues act as “textbooks” to train baby blood stem cells to correctly respond to the body.

일부 과학자들은 상기한 학습과정을 학교에 가는 것에 비유한다. 다양한 외적 자극은 마치 교과서처럼 기능하여 미성숙한 혈액 줄기세포를 신체에 올바르게 반응하도록 가르친다.

For example, when should they divide and multiply? When should they give up their “stem-ness,” instead transforming into oxygen-carrying red blood cells or white blood cells, the immune defenders?

예를 들면, 언제 분열하여 증식을 해도 좋은가, 언제 자신들의 "줄기성"을 버리고 산소를 운반하는 적혈구나 면역방어자 백혈구가 될 수 있는가 등등을 배운다.

The Long Way

머나먼 길을 향하여

Both new studies took aim at cracking the elusive curriculum.

위에서 말한 연구들은 어려운 난제를 해결하는데 그 목적을 두고 있다.

In the first study, Daley and team started with human skin and other cells that have been transformed back into stem cells (dubbed “iPSCs,” or induced pluripotent stem cells). Although iPSCs theoretically have the ability to turn into any cell type, no one has previously managed to transform them into blood stem cells.

첫 번째 연구의 경우 조지 데일리 박사와 그 연구팀은 인간 피부와 기타 세포를 줄기세포(이를 유도만능줄기세포, iPSCs라 한다)로 바꾸는 것부터 시작했다. 비록 iPSCs는 이론적으로 그 어떤 세포로도 변할 수 있지만, 혈액줄기세포로 변하도록 만드는 것은 지금까지 누구도 성공하지 못했다.

“A lot of people have become jaded, saying that these cells don’t exist in nature and you can’t just push them into becoming anything else,” says Bhatia.

"많은 사람들이 시도를 하다가 실패를 겪고서는 '그런 세포들은 자연에 존재하지도 않으며 원하는 세포로 변하도록 만드는 것은 불가능하다'고 말했습니다"라고

All cells in an organism share the same genes. However, for any given cell only a subset of genes are turned into proteins. This process is what gives cells their identities—may it be a heart cell, liver cell, or blood stem cell.

생명체의 모든 세포들은 동일한 유전자를 가진다. 그러나 각각의 세포마다 자신이 가진 유전자 중 특정 부분만을 단백질로 발현한다. 바로 이 때문에 세포들이 다양한 기능을 가지게 되는 것이다. 심장세포, 간세포, 혈액줄기세포 등.

Daley and team focused on a family of transcription factors. Similar to light switches, these proteins can flip genes on or off. By studying how blood vessels normally give birth to blood stem cells, they found seven factors that encouraged iPSCs to grow into immature blood stem cells.

조지 데일리와 그 연구팀은 전사인자의 특정 집단에 집중했다. 마치 전등스위치처럼, 이 단백질들은 유전자를 키거나 끌 수 있다. 혈관에서 혈액줄기세포가 태어나는 것을 연구한 연구진은 iPSCs가 미성숙한 혈액줄기세포로 변하는데 기여하는 7개의 인자를 찾아냈다.

Using a virus, the team inserted these factors into their iPSCs and injected the transformed cells into the bone marrow of mice. These mice had been irradiated to kill off their own blood stem cells to make room for the lab-grown human replacements.

연구진은 바이러스를 사용하여 해당 인자들을 iPSCs에 삽입한 다음, 이렇게 개조한 줄기세포들을 쥐의 골수에 투여했다. 참고로 이 쥐들은 방사선에 노출되어 원래 가지고 있었던 혈액줄기세포가 죽어 없어졌기 때문에 개조한 줄기세포들이 들어갈 자리가 있었다.

In this way, Daley exposed the immature cells to signals in a blood stem cell’s normal environment. The bone marrow acts like a school, explains Drs. Carolina Guibentif and Berthold Göttgens at the University of Cambridge, who are not involved in the study.

이런 방법으로 조지 데일리 박사는 미성숙한 혈액줄기세포들을 정상적인 환경에서 외부 신호에 노출시켰다. 골수는 마치 학교와 같은 역할을 한다고 해당 연구에 참여하지 않은 캠브리지대학교의 캐롤리나 귀벤티프 박사와 베르톨트 고트겐 박사가 설명했다.

It worked. In just twelve weeks, the lab-made blood stem cells had fully matured into master cells capable of making the entire range of cells normally found in human blood. What’s more, when scientists took these cells out and transplanted them into a second recipient, they retained their power.

실험은 성공적이었다. 겨우 12주만에 연구실에서 만든 혈액줄기세포가 완전히 성숙하여 모세포가 되었고, 인간혈액에서 발견되는 일련의 세포들을 생산해내기 시작한 것이다. 더구나 과학자들이 이 세포들을 추출하여 두 번째 이식자에게 이식을 한 후에도 정상적으로 기능을 했다.

“This a major step forward compared with previous methods,” says Guibentif.

"이는 기존의 방법들에 비해 큰 도약이라고 할 수 있습니다"라고 캐롤리나 귀벤티프 박사는 말했다.

Direct Route

좀 더 직접적인 경로를 통하여

In contrast, the second study took a more direct route. Rafii and team took cells lining a mouse’s vessels, based on the finding that these cells normally turn into blood stem cells during development.

이와 반대로 두번째 연구에서는 좀 더 직접적인 경로를 택했다. 샤힌 라피 박사와 그 연구진은 쥐 혈관의 안쪽에 있는 세포가 성장하는 과정에서 일반적으로 혈액줄기세포로 변한다는 것을 확인하고 해당 세포를 추출하여 실험을 진행했다.

With a set of four transcription factors, the team directly reprogrammed them into baby blood stem cells, bypassing the iPSC stage.

These factors act like a maternity ward, allowing the blood stem cells to be born, says Guibentif.

4개의 전사인자를 사용하여 연구진은 이 세포들을 iPSCs 단계를 거치지도 않고 바로 미성숙한 혈액줄기세포로 만들었다. 이 전사인자들은 마치 분만실처럼 기능하여 혈액줄기세포가 탄생하도록 유도한다고 캐롤리나 귀벤티프 박사가 말했다.

To grow them to adulthood, Rafii and team laid the cells onto a blanket of supporting cells that mimics the blood vessel “nursery.” Under the guidance of molecular cues secreted by these supporting cells, the blood stem cells multiplied and matured.

혈액줄기세포를 성체로 성장시키기 위해 샤힌 라피 박사와 그 연구팀은 혈관의 '분만실'과 유사한, 지지세포로 구성된 담요에다가 해당 줄기세포들을 넣었다. 그러자 혈액줄기세포들은 지지세포에서 분비되는 분자신호를 따라 증식 및 성장했다.

When transplanted into short-lived mice without a functional immune system, the cells sprung to action. In 20 weeks, the mice generated an active immune response when given a vaccine. What’s more, they went on to live a healthy 1.5 years—roughly equivalent to 60 years old for a human.

이렇게 성장한 혈액줄기세포를 면역체계가 작동하지 않는 쥐에게 이식하자 그 기능을 발휘하기 시작했다. 20주가 지난 후에 쥐에게 백신을 투여하자 활발한 면역반응을 보였다. 더구나 쥐는 건강하게 1년 반을 살았는데, 사람으로 치면 약 60살을 산 셈이다.

Limitless Blood

무한한 양의 혈액

Rafii is especially excited about using his system to finally crack the stem cell learning curriculum.

샤힌 라피 박사는 자신이 개발한 시스템이 줄기세포 분야에 혁신을 가져올 것으로 기대하고 있다.

If we can figure out the factors that coax stem cells to divide and mature, we may be able to unravel the secrets of their longevity and make full-fledged blood stem cells in a dish, he says.

만일 우리가 줄기세포를 분열 및 성장하도록 만드는 인자들을 파악할 수만 있다면, 해당 세포의 장수 비밀을 밝혀 실험실 페트리접시에서도 성숙한 혈액줄기세포를 만들 수 있을 것이라고 그는 말한다.

Calling both experiments a “breakthrough,” Guibentif says, “this is something people have been trying to achieve for a long time.”

However, she points out that both studies have caveats. A big one is cancer. The transcription factors that turn mature cells into stem cells endow them with the ability to multiply efficiently—a hallmark of cancerous cells. What’s more, the virus used to insert the factors into cells may also inadvertently turn on cancer-causing genes.

캐롤리나 귀벤티프는 위에서 말한 두 연구를 '크나큰 도약'이라고 표현하면서 "많은 사람들이 오랫동안 시도해왔던 것이 마침내 성공했습니다"라고 덧붙였다. 하지만 해당 연구들에도 단점이 있다고 캐롤리나 귀벤티프는 지적했다. 가장 큰 문제는 암이다. 성체세포를 줄기세포로 바꾸는 데 사용되는 전사인자들은 또한 효율적인 증식의 능력도 부여하는데, 이는 암세포가 가지는 전형적인 특징 중 하나다. 더구나 전사인자를 줄기세포에 주입하는데 쓰이는 바이러스의 경우 암을 유발하는 유전자를 활성시킬 수도 있다.

That said, neither team found evidence of increased risk of blood cancers. Guibentif also acknowledges that future studies could use CRISPR in place of transcription factors to transform cells into blood stem cells on demand, further lowering the risk.

하지만 아직까지는 두 연구팀 중 어느 팀도 혈액암 위험이 증가한다는 증거를 발견하지 못했다. 캐롤리나 귀벤티프 박사는 미래에는 전사인자 대신 CRISPR를 사용하여 보통세포를 혈액줄기세포로 바꿀 경우 암 발병 위험을 줄일 수 있을 것이라고 밝혔다.

The techniques will also have to be made more efficient to make lab-grown blood stem cells cost efficient. It’ll be years until human use, says Guibentif.

또한 실험실에서 만드는 혈액줄기세포가 경제성을 갖출려면 해당 기술의 효율성을 더 높여야 하며, 또한 해당 기술이 인간에게 적용되기 까지는 많은 시간을 기다려야 한다고 캐롤리나 귀벤티프 박사는 덧붙였다.

Even so, the studies deter even the most cynical of critics.

그럼에도 불구하고 위에서 말한 두 연구들은 가장 냉소적인 비판자들조차도 수긍하게 만들고 있다.

After 20 years, we’re finally “tantalizingly close to generating bona fide human blood stem cells in a dish," says Daley.

20년이 지나서야 우리는 비로소 "진짜 인간 혈액줄기세포를 실험실 페트리디쉬에서 만들어내는 것에 거의 근접하고 있습니다"라고 조지 데일리 박사는 말했다.